HER2-Mutationen

Anders als bei der HER2-Amplifikation führen aktivierende Mutationen im HER2-Gen zu einer veränderten Form des HER2-Proteins. Dadurch kommt es zu einer unkontrollierten, konstitutiven Aktivierung der Signalwege, die das Tumorwachstum antreibt – ohne vorherige Homo- oder Heterodimerisierung des HER2-Rezeptors.¹

Mutationen finden sich in allen Exons des HER2-Gens, wobei eine erhebliche Heterogenität sowohl zwischen als auch innerhalb verschiedener Krebsarten besteht.² Mutationen im HER2-Gen, die die extrazelluläre Domäne, die Transmembran-Domäne oder die Tyrosinkinase-Domäne des HER2-Proteins betreffen, sind in der Lage, HER2-Signalwege zu aktivieren, selbst wenn keine überzähligen Kopien des HER2-Gens vorliegen.²

Bei einer Analyse von 25 verschiedenen Krebsarten traten HER2-Mutationen am häufigsten in der Tyrosinkinase-Domäne auf (46 %), darunter Mutationen in Exon 20 (20 %), Exon 19 (11 %) und Exon 21 (9 %).³ Darüber hinaus fanden sich 37 % der HER2-Mutationen in der extrazellulären Domäne.³

Schematische Darstellung des HER2-Gens (Mod. nach Connell et al, 2017).²

Aktivierende HER2-Mutationen wurden erstmals beim Lungenkrebs entdeckt.² Die HER2-Mutationen treten hier zu 48 % im Exon 20 auf, also innerhalb der Tyrosinkinase-Domäne. Dabei sind In-Frame-Insertionen die häufigste Mutationsform.^1,3,4 In der Regel schließen sich diese Mutationen gegenseitig mit anderen onkogenen Treibermutationen aus und treten nur selten gemeinsam mit HER2-Amplifikationen auf.^1,4

Mittlerweile wurden aktivierende HER2-Mutationen bei einer Vielzahl solider Tumorarten nachgewiesen, am häufigsten bei Blasenkrebs.⁵

(Mod. nach Oh et al, 2020).⁵

^{* Die Angaben zur Prävalenz von HER2-Alterationen variieren in der Literatur stark. Die hier angegebenen Prozentsätze stammen aus einer Quelle. Andere Quellen können davon abweichen.}

Im Gegensatz zur HER2-Genamplifikation wurden HER2-Genmutationen bisher selten routinemäßig klinisch getestet, weshalb nur wenige Daten zur Prognose und zum Ansprechen auf die Behandlung vorliegen.² In den aktuellen Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) für das Nichtkleinzellige Lungenkarzinom werden HER2-Mutationen zu den zukünftigen Biomarkern („Emerging Biomarkers“) gezählt, um Patienten für neue Therapien, z. B. mit HER2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs), zu identifizieren.⁶