HER2 - Inhibition

Zielgerichtete Inhibition von HER2

Therapeutische Antikörper sowie niedermolekulare Inhibitoren, die an die extrazelluläre bzw. intrazelluläre Domäne von HER2 binden, können die nachgeschalteten Signalwege inhibieren und den Zellzyklus der Tumorzellen zum Stillstand bringen.¹ Bislang sind mehrere HER2-gerichtete Therapien zugelassen, darunter monoklonale Antikörper, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate sowie Tyrosinkinase-Inhibitoren.

Monoklonale Anti-HER2-Antikörper

• Der erste gegen HER2 gerichtete humanisierte monoklonale Antikörper wurde bereits in den 1980er-Jahren entwickelt.² Heute gehört dieser zur Standardtherapie bei bestimmten Brust- und Lungenkrebsarten. Der Antikörper bindet an die extrazelluläre Domäne von HER2 (Subdomäne IV), blockiert so die Homodimerisierung und schließlich die nachgeschaltete Signalkaskade.^3,4 Jedoch scheint der Antikörper die ligandenaktivierte HER2/HER3- oder HER2/HER1-Heterodimerisierung nicht verhindern zu können – ein potenzieller Mechanismus für Tumorzellen, der inhibierenden Wirkung dieses Antikörpers zu entkommen.⁵
• Ein weiterer humanisierter monoklonaler Antikörper, der 2013 in Europa zugelassen wurde, bindet ebenfalls an die extrazelluläre Domäne von HER2, jedoch an einer anderen Position (Subdomäne II).⁴ Dadurch wird die Dimerisierung von HER2 mit den anderen HER-Rezeptoren, insbesondere HER3, verhindert.^4,5

Aufgrund der unterschiedlichen, aber komplementären Wirkweisen kann eine Kombination der beiden Antikörper die nachgeschalteten Signalwege noch stärker inhibieren.⁴ Außerdem können die monoklonalen Anti-HER2-Antikörper die Endozytose des HER2-Rezeptors erhöhen, die Angiogenese unterdrücken und die Lyse von Tumorzellen durch antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) induzieren.⁴

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate („bewaffnete“ Antikörper)

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody drug conjugates, ADCs) sind eine relativ neue Klasse von Krebsmedikamenten, welche die Selektivität der Anti-HER2-Antikörper mit den zytotoxischen Eigenschaften der Chemotherapie kombinieren. Sie werden auch als „trojanische Pferde“ unter den onkologischen Therapeutika bezeichnet, da sie in der Lage sind, Zytostatika zielgerichtet in Tumore einzuschleusen.^4,6

Nach der Bindung an den HER2-Rezeptor auf der Zelloberfläche wird das ADC von der Tumorzelle internalisiert. Der Linker, der zytostatischen Wirkstoff und Antikörper verbindet, wird gespalten und das Zytostatikum ins Zytoplasma freigesetzt, wo es schließlich die Apoptose auslöst. Darüber hinaus können ADCs den Tod von Tumorzellen durch den sogenannten Bystander-Effekt auslösen. Dieser tritt ein, wenn die zytotoxische Ladung durch die Zellmembran zu benachbarten Zellen diffundiert und so deren Apoptose auslöst.⁶

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody drug conjugates, ADCs) sind eine relativ neue Klasse von Krebsmedikamenten, welche die Selektivität der Anti-HER2-Antikörper mit den zytotoxischen Eigenschaften der Chemotherapie kombinieren. Sie werden auch als „trojanische Pferde“ unter den onkologischen Therapeutika bezeichnet, da sie in der Lage sind, Zytostatika zielgerichtet in Tumore einzuschleusen.^4,6

Nach der Bindung an den HER2-Rezeptor auf der Zelloberfläche wird das ADC von der Tumorzelle internalisiert. Der Linker, der zytostatischen Wirkstoff und Antikörper verbindet, wird gespalten und das Zytostatikum ins Zytoplasma freigesetzt, wo es schließlich die Apoptose auslöst. Darüber hinaus können ADCs den Tod von Tumorzellen durch den sogenannten Bystander-Effekt auslösen. Dieser tritt ein, wenn die zytotoxische Ladung durch die Zellmembran zu benachbarten Zellen diffundiert und so deren Apoptose auslöst.⁶

Ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) besteht aus drei wesentlichen Elementen: dem gegen ein spezifisches Tumorantigen (z. B. HER2) gerichteten Antikörper, dem zytotoxischen Wirkstoff und dem Linker, der diesen Wirkstoff mit dem Antikörper verbindet.⁶

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind kleine synthetische Moleküle, die in die Tumorzelle eindringen können und dort Enzyme aus der Klasse der Tyrosinkinasen hemmen. Für die Behandlung bei fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs ist seit 2008 ein TKI zugelassen, der an die intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne von HER1- und HER2-Rezeptoren bindet und die nachgeschalteten Signalwege inhibiert.³ Auch beim Lungenkarzinom können bestimmte Mutationen von HER1 (EGFR) zielgerichtet mit TKIs behandelt werden; die Prognose der Patientinnen und Patienten kann so verbessert werden.

Weitere Forschung

Obwohl es bereits mehrere von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassene gegen HER2-gerichtete Therapien für Patient:innen mit Brustkrebs oder Magenkrebs gibt, ist das volle Potenzial dieser Therapien bei einem breiteren Spektrum von Tumorarten, wie z. B. dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), noch nicht vollständig erforscht.^8,9 Daher wird weiter untersucht, bei welchen Krebsarten und in welchen Situationen HER2-gerichtete Therapien – ob als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen (z.B. Chemotherapie) – einen klinischen Nutzen bringen können.