Wie entsteht eine HRD und welche Rolle spielen die HRR-Gene dabei?
Eine HRD kann durch somatische oder Keimbahndefekte in Genen verursacht werden, die für die beteiligten Reparaturproteine kodieren.
Die bekanntesten Defekte sind pathogene Varianten in den Genen BRCA1 oder BRCA2.
Daneben kann es durch Veränderungen an Genen, die für andere Reparaturproteine kodieren, wie z. B. ATM, RAD51 (Tab. 1), zu einem als BRCAness bezeichneten Phänotyp mit Defekten in der HRR kommen, ohne dass eine Mutation in BRCA1 oder 2 vorliegt.1
Einen Überblick über die wichtigsten HRR-Gene und deren Funktion gibt Tabelle 1.
Eine HRD kann durch somatische oder Keimbahndefekte in Genen verursacht werden, die für die beteiligten Reparaturproteine kodieren.
Die bekanntesten Defekte sind pathogene Varianten in den Genen BRCA1 oder BRCA2.
Daneben kann es durch Veränderungen an Genen, die für andere Reparaturproteine kodieren, wie z. B. ATM, RAD51 (Tab. 1), zu einem als BRCAness bezeichneten Phänotyp mit Defekten in der HRR kommen, ohne dass eine Mutation in BRCA1 oder 2 vorliegt.1
Einen Überblick über die wichtigsten HRR-Gene und deren Funktion gibt Tabelle 1.
Tab. 1: HRR-Gene und ihre Funktion2–26 [HRR: Homologe Rekombinationsreparatur; HR: Homologe Rekombination; DSB: Doppelstrangbruch]Kommt es in einem der genannten Gene zu einer pathogenen Veränderung und somit zum Ausfall des Proteins, ist ein Defekt der homologen Rekombination möglich. Dabei müssen vermutlich beide Allele betroffen sein (Second-Hit-Hypothese27) und es darf keine kompensatorische Mutation den Effekt der Genveränderung aufheben.9
Ein anschauliches Video zu den Ursachen und zum Nachweis einer HRD finden Sie hier:
Kommt es in einem der genannten Gene zu einer pathogenen Veränderung und somit zum Ausfall des Proteins, ist ein Defekt der homologen Rekombination möglich. Dabei müssen vermutlich beide Allele betroffen sein (Second-Hit-Hypothese27) und es darf keine kompensatorische Mutation den Effekt der Genveränderung aufheben.9
Ein anschauliches Video zu den Ursachen und zum Nachweis einer HRD finden Sie hier:
Die Häufigkeit von Mutationen in HRR-Genen wurde von Heeke et al. anhand der molekularen Profile von mehr als 50.000 Tumoren verschiedener Entitäten analysiert (Abb. 1).28
Abb. 1: Häufigkeit von Genveränderungen in HRR-Genen bei verschiedenen Tumorentitäten28 [KRK: Kolorektales Karzinom; DDR: DNA-Damage-Response; GIST: Gastrointestinaler Stromatumor; NSCLC: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; SCLC: Kleinzelliges Lungenkarzinom]Die relative Häufigkeit der Veränderungen in HRR-Genen variierte abhängig vom Tumortyp.
Beim HRD-bedingten Ovarialkarzinom ist die Mutation von BRCA1 gefolgt von BRCA2 die häufigste Genveränderung (gesamt 70 %), bei Mamma-, Prostata- und insbesondere beim Pankreaskarzinom kommen Genveränderungen in anderen HRR-Genen häufiger vor (Abb. 2).
Die relative Häufigkeit der Veränderungen in HRR-Genen variierte abhängig vom Tumortyp.
Beim HRD-bedingten Ovarialkarzinom ist die Mutation von BRCA1 gefolgt von BRCA2 die häufigste Genveränderung (gesamt 70 %), bei Mamma-, Prostata- und insbesondere beim Pankreaskarzinom kommen Genveränderungen in anderen HRR-Genen häufiger vor (Abb. 2).
Abb. 2: Häufigkeit von BRCA1/2- und Non-BRCA-HRR-Mutationen28 [HRR: Homologe Rekombinationsreparatur; HRRm: HRR-Mutation]Eine weitere US-amerikanische Studie an 390 Patientinnen mit Ovarialkarzinom detektierte bei Analyse von BRCA1/2, RAD51C/D, PALB2, NBN, FAM175A, CHEK1/2, BRIP1 und BARD1 eine Mutationsrate in HRR-Genen von 31,3 %. Davon waren 22,6 % Keimbahn- und 7,6 % somatische Mutationen, 1,1 % der Patientinnen hatten sowohl eine Keimbahn- als auch eine somatische Mutation. Übereinstimmend mit der Studie von Heeke et al. machten BRCA1- und BRCA2-Mutationen dabei etwa 70 % der HRR-Mutationen aus.29
In der AGO-TR1-Studie wurden bei 523 Ovarialkarzinom-Patientinnen und Analyse von 16 Genen (ATM, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, MLH1, MSH2, MSH6, NBN, PMS2, PTEN, PALB2, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53) bei 26,4 % der Patientinnen Keimbahnmutationen in HRR-Genen detektiert. BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn fanden sich bei 21 % der Patientinnen.30 Die Autoren schlussfolgern, dass die alleinige Analyse von BRCA-Mutationen ein Fünftel der Patientinnen mit HRD nicht detektieren würde.
Wie Abbildung 2 anhand der Daten von Heeke et al. zeigt, ist dieser Anteil bei Entitäten wie dem Mamma-, Prostata- und Pankreaskarzinom vermutlich noch weitaus höher.
Eine weitere US-amerikanische Studie an 390 Patientinnen mit Ovarialkarzinom detektierte bei Analyse von BRCA1/2, RAD51C/D, PALB2, NBN, FAM175A, CHEK1/2, BRIP1 und BARD1 eine Mutationsrate in HRR-Genen von 31,3 %. Davon waren 22,6 % Keimbahn- und 7,6 % somatische Mutationen, 1,1 % der Patientinnen hatten sowohl eine Keimbahn- als auch eine somatische Mutation. Übereinstimmend mit der Studie von Heeke et al. machten BRCA1- und BRCA2-Mutationen dabei etwa 70 % der HRR-Mutationen aus.29
In der AGO-TR1-Studie wurden bei 523 Ovarialkarzinom-Patientinnen und Analyse von 16 Genen (ATM, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, MLH1, MSH2, MSH6, NBN, PMS2, PTEN, PALB2, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53) bei 26,4 % der Patientinnen Keimbahnmutationen in HRR-Genen detektiert. BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn fanden sich bei 21 % der Patientinnen.30 Die Autoren schlussfolgern, dass die alleinige Analyse von BRCA-Mutationen ein Fünftel der Patientinnen mit HRD nicht detektieren würde.
Wie Abbildung 2 anhand der Daten von Heeke et al. zeigt, ist dieser Anteil bei Entitäten wie dem Mamma-, Prostata- und Pankreaskarzinom vermutlich noch weitaus höher.