In Deutschland erkranken pro Jahr etwa 7.000 Frauen neu an Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom); etwa ein Viertel weisen Mutationen in BRCA-Genen auf. Störungen der HRR durch z. B. BRCA-Mutationen vermitteln nicht nur ein erhöhtes Tumorrisiko, sondern haben auch eine Bedeutung für die Therapie des Ovarialkarzinoms.
In Deutschland erkranken pro Jahr etwa 7.000 Frauen neu an Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom). Die Mehrheit ist epithelialen Ursprungs und etwa ein Viertel dieser Karzinome zeigt Mutationen in BRCA1/2-Genen.
Bei rund der Hälfte der Erkrankten mit neu diagnostiziertem epithelialen Ovarialkarzinom können Genomschäden nachgewiesen werden, die durch eine homologe Rekombinations-Defizienz (HRD) verursacht werden. Bei 27–29 % liegt eine BRCA1/2-Mutation vor, bei weiteren 19 % ist die HRD durch Mutationen in anderen HRR-Genen oder chromosomale Strukturveränderungen verursacht.1–3
Abb. 1: HRD und BRCA1/2-Mutationen beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (in der Studie PAOLA-1)1-3 [tBRCA1/2m: BRCA1/2-Mutation im Tumor; sBRCA1/2m: Somatische BRCA1/2-Mutation; gBRCA1/2m: BRCA1/2-Keimbahnmutation; HRD: Homologe Rekombinations-Defizienz; LOH: Verlust der Heterozygotie; TAI: Telomeric Allelic Imbalance; LST: Large-Scale State Transitions] Abb. 1: HRD und BRCA1/2-Mutationen beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (in der Studie PAOLA-1)1-3 [tBRCA1/2m: BRCA1/2-Mutation im Tumor; sBRCA1/2m: Somatische BRCA1/2-Mutation; gBRCA1/2m: BRCA1/2-Keimbahnmutation; HRD: Homologe Rekombinations-Defizienz; LOH: Verlust der Heterozygotie; TAI: Telomeric Allelic Imbalance; LST: Large-Scale State Transitions]Lange Jahre waren Mutationen in einem der BRCA1/2-Gene nur als Risikofaktoren für eine familiäre Brust- und Eierstockkrebserkrankung bekannt. Seit einiger Zeit hat der Nachweis von BRCA1/2-Mutationen auch die Funktion eines Biomarkers für die Therapieplanung von Erkrankten mit Brust- bzw. Pankreaskrebs-, Erkrankten mit Eierstockkrebs und Erkrankten mit Prostatakrebs.4
Erkrankte mit einem Ovarialkarzinom könnten bei Nachweis einer HRD und bei Erfüllung bestimmter Kriterien von einer zielgerichteten Erhaltungstherapie mit Wirkstoffen, die die DNA-Reparatur hemmen, profitieren. Manche dieser Therapien stehen unter bestimmten Voraussetzungen sowohl Erkrankten zur Verfügung, die eine somatische und/oder BRCA1/2-Keimbahnmutation haben, als auch Erkrankten, die keine BRCA1/2-Mutation, dennoch aber durch HRD verursachte Genomschäden (genomische Instabilität) aufweisen.
Der HRD-Test am Tumorgewebe sollte daher so früh wie möglich nach der Diagnose erfolgen, spätestens bei Erfüllung der Zulassungskriterien, um Erkrankten eine Erhaltungstherapie mit bestimmten Wirkstoffen, die die DNA-Reparatur hemmen, schon nach Ansprechen auf die Erstlinien-Chemotherapie ermöglichen zu können.
Spätestens bei einem positiven BRCA1/2-Mutationsnachweis im Tumorgewebe sollte auch eine Abklärung des familiären Risikos mittels Keimbahntest erfolgen.
Bei Vorliegen einer HRD bzw. genomischer Instabilität ohne BRCA1/2-Mutation wird empfohlen, weitere mögliche Risikogene in einem humangenetischen Zentrum oder einem Konsortialzentrum abklären zu lassen.
Lange Jahre waren Mutationen in einem der BRCA1/2-Gene nur als Risikofaktoren für eine familiäre Brust- und Eierstockkrebserkrankung bekannt. Seit einiger Zeit hat der Nachweis von BRCA1/2-Mutationen auch die Funktion eines Biomarkers für die Therapieplanung von Erkrankten mit Brust- bzw. Pankreaskrebs-, Patientinnen mit Eierstockkrebs und Patienten mit Prostatakrebs.4
Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom könnten bei Nachweis einer HRD und bei Erfüllung bestimmter Kriterien von einer zielgerichteten Erhaltungstherapie mit Wirkstoffen, die die DNA-Reparatur hemmen, profitieren. Manche dieser Therapien stehen unter bestimmten Voraussetzungen sowohl Erkrankten zur Verfügung, die eine somatische und/oder BRCA1/2-Keimbahnmutation haben, als auch Erkrankten, die keine BRCA1/2-Mutation, dennoch aber durch HRD verursachte Genomschäden (genomische Instabilität) aufweisen.
Der HRD-Test am Tumorgewebe sollte daher so früh wie möglich nach der Diagnose erfolgen, spätestens bei Erfüllung der Zulassungskriterien. Ein Konsensus-Kommittee europäischer Expert:innen empfiehlt die HRD-Testung idealerweise gleichzeitig mit einer BRCA1/2-Testung vor Beendigung der Erstlinien-Chemotherapie. Dadurch können Erkrankte von einer Erhaltungstherapie mit bestimmten Wirkstoffen, die die DNA-Reparatur hemmen, nach Ansprechen auf die Erstlinien-Chemotherapie profitieren.5
Spätestens bei einem positiven BRCA1/2-Mutationsnachweis im Tumorgewebe sollte auch eine Abklärung des familiären Risikos mittels Keimbahntest erfolgen.
Bei Vorliegen einer HRD bzw. genomischer Instabilität ohne BRCA1/2-Mutation wird empfohlen, weitere mögliche Risikogene in einem humangenetischen Zentrum oder einem Konsortialzentrum abklären zu lassen.
Alle Erkrankten mit der Diagnose Ovarialkarzinom sollten über das Risiko einer erblichen Erkrankung aufgeklärt werden. Laut S3-Leitlinie sollte diesen Erkrankten ein genetischer Test angeboten werden.6
Abb. 2: Leitlinienempfehlungen zum BRCA1/2-Test beim Ovarialkarzinom5–8 [NCCN: National Comprehensive Center Network; SGO: Society of Gynecologic Oncology; ESMO: European Society for Medical Oncology; HRD: Homologe Rekombinations-Defizienz] Abb. 2: Leitlinienempfehlungen zum BRCA1/2-Test beim Ovarialkarzinom6-9 [NCCN: National Comprehensive Center Network; SGO: Society of Gynecologic Oncology; ESMO: European Society for Medical Oncology; HRD: Homologe Rekombinations-Defizienz]Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom sollte laut den aktuellen Neuerungen der S3-Leitlinie eine Erhaltungstherapie durchgeführt werden. In der Erhaltungstherapie können derzeit Angiogenesehemmer und Wirkstoffe, die die DNA-Reparatur hemmen, bzw. unter bestimmten Voraussetzungen auch eine Kombination beider Substanzklassen zum Einsatz kommen. Voraussetzung für die Kombination mit Bevacizumab ist ein positiver HRD-Status (BRCA1/2-mutiert und/oder der Nachweis einer genomischen Instabilität).5
Die ESMO-Empfehlungen befürworten bei allen Erkrankten nach Diagnose eines high-grade Ovarialkarzinoms einen routinemäßigen Test auf BRCA1/2-Mutationen (in der Keimbahn und/oder somatisch). Erkrankte mit einer nachgewiesenen BRCA1/2-Mutation und vollständigem oder partiellem Ansprechen auf eine Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie sollen eine Erhaltungstherapie mit einem Wirkstoff, der die DNA-Reparatur hemmt, erhalten. Wenn Bevacizumab bereits während der Erstlinientherapie gegeben wurde, sollte für die Erhaltungstherapie die Kombination aus einem Wirkstoff, der die DNA-Reparatur hemmt, und Bevacizumab gewählt werden.
Der Test auf genomische Instabilität bzw. HRD wird empfohlen. Erkrankte mit nachgewiesener HRD und vollständigem oder partiellem Ansprechen auf eine Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie sollten, unabhängig der Gabe von Bevacizumab, eine Erhaltungstherapie mit einem Wirkstoff, der die DNA-Reparatur hemmt, erhalten.
In der Erstlinien-Studie PAOLA-1/ENGOT-ov25 waren HRD-Genpanel-Analysen über den BRCA1/2-Mutationsnachweis hinaus (ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, BLM, FANCA, FANCI, FANCM, NBN) nicht prädiktiv für die Therapie mit einem Wirkstoff, der die DNA-Reparatur hemmt.
Genpanel-Analysen zusätzlich zur Untersuchung von BRCA1/2-Mutationen werden auch im Rahmen einer ESMO-Publikation nicht empfohlen zu prädiktiven Zwecken für das Ansprechen auf eine Therapie mit einem Wirkstoff, der die DNA-Reparatur hemmt.10 Die Autoren befürworten im Rahmen der Erstlinien-Erhaltungstherapie routinemäßig einen somatischen und einen Keimbahntest auf BRCA1/2-Mutationen für Erkrankte mit einem Ovarialkarzinom, die eine zielgerichtete Therapie mit einem Wirkstoff, der die DNA-Reparatur hemmt, erhalten sollen.
Bei Erkrankten, die von einer solchen Therapie profitieren können, wird zudem empfohlen, einen validierten HRD- bzw. GIS-Test durchzuführen.10
Die Tabelle 1 zeigt eine zusammengefasste Beurteilung der Evidenz von homologen Rekombinations-Defizienz-Tests.
Tab. 1: ESMO-Empfehlungen für einen HRD- bzw. BRCA1/2-Test beim fortgeschrittenen OC11 [HRD: Homologe Rekombinations-Defizienz; LOE: Level of evidence; HRR: Homologe Rekombinationsreparatur; GIS: Genomischer Instabilitätsscore; LOH: Verlust der Heterozygotie]Etwa die Hälfte der high-grade serösen Ovarialkarzinome weisen eine HRR-Defizienz (HRD) auf und kommen bei Erfüllung der Zulassungskriterien für eine Therapie mit einem Wirkstoff der die DNA-Reparatur hemmt in Frage. Die Empfehlungen zur Testung sind in den für den europäischen Raum relevanten Leitlinien bisher heterogen, und die Infrastruktur für ein flächendeckendes Testangebot ist noch limitiert. Daher hat ein interdisziplinäres Komitee europäischer Expert:innen im Rahmen eines Konsensus-Prozesses Empfehlungen zur Optimierung der genetischen Testung beim Ovarialkarzinom formuliert, damit die Betroffenen identifiziert werden, die von Wirkstoffen die die DNA-Reparatur hemmen profitieren können.
Dem Konsensus-Komitee gehörten Expert:innen aus Gynäko-Onkologie (66), Genetik (13), Pathologie (9), Molekularbiologie (4), und Pharmaökonomie (1) sowie der Patientenvertretung (5) an.
Zielsetzung war die Etablierung eines EU-weiten Konsensus für die genetische Testung, Entscheidungsfindung und das klinische Management von Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom und die Validität von prädiktiven Biomarkern für die Therapie mit Substanzen die die DNA-Reparatur hemmen in der Erstlinie. Die vollständigen spezifischen Stellungnahmen für die HRD-Testung sind in Tabelle 2 wiedergegeben.
Tab. 2: Konsensus-Stellungnahmen zur Homologen Rekombinationsreparatur-Defizienz (HRR-Defizienz/HRD)5Die Stellungnahmen des EU-Konsensus geben erstmals praktische Empfehlungen, bei wem, wann und wie in der klinischen Routine eine HRD-Testung durchgeführt werden sollte:
Demnach sollte -bevorzugt gleichzeitig- eine BRCA1/2- und HRD-Testung bei allen Ovarialkarzinomen mit entsprechender Histologie (epithelial, high-grade serös, nicht-muzinös) bei Primärdiagnose vor Beendigung der Erstlinienchemotherapie erfolgen.